N-cyanoimino heterocyclic compound

专利摘要:

公开号:WO1992017462A1
申请号:PCT/JP1992/000412
申请日:1992-04-03
公开日:1992-10-15
发明作者:Toshihisa Ogawa；Tomomi Ota；Minoru Taguchi；Misa Yoshimura；Katsuo Hatayama
申请人:Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.；
IPC主号:C07D277-00

专利说明:
[0001] 明 細 書
[0002] N—シァノイ ミノ複素環式化合物
[0003] 技術分野
[0004] 本発明は、 血管拡張作用を有する N—シァノィ ミノ複素環式化合物に関する。 背景技術
[0005] 従来、 血管拡張剤としては、 ニトログリセリン、 硝酸イソソルビッ ド、 ジルチ ァゼム、 ベラパミル、 二フエジビン、 ニコランジルなどが知られているが、 本発 明の化合物に構造が類似するものはない。
[0006] 本発明の目的は、 新しいタイブの血管拡張剤を提供することにある。
[0007] 発明の開示
[0008] 本発明は、 式 — A— O N 0 _{2 τ}、
[0009]
[0010] (式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を示し、 Αは炭素原子数 1〜 5個のアルキ レン基またはニトロォキシ基で置換された炭素原子数 1〜 5個のアルキレン基を 示す。 ：)で表される N—シァノィミノ複素環式化合物及びその塩である。
[0011] 本発明において、 炭素原子数 1〜 5個のアルキレン基とは、 メチレン基、 ェチ レン基、 トリメチレン基、 1—メチルエチレン基、 2—メチルエチレン基、 テト ラメチレン基、 ベンタメチレン基などの直鎖状または分枝鎖状のものをいう。 ま た、 ニトロォキシ基で置換された炭素原子数 1〜 5個のアルキレン基とは、 前記 炭素原子数 1〜 5個のアルキレン基の任意の 置に、 一^ ^の二トロォキシ基が置 換しているものをいう。
[0012] なお、 式（ I〉の化合物にはアンチ型， シン型の 2種の幾何異性体が存在する が、 本発明においてはアンチ型， シン型及びそれらの混合物のいずれをも含む。 本発明の式（ I〉の化合物は、 式
[0013] (式中、 Xは前記と同意義である。 ）で表される化合物と式 (式中、 。 ）で表される化合 物を、 塩基存在下、 有機溶媒中反応させることにより製造することができる。
[0014] ここで、 ハロゲン原子とは塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子をいう。 ま た、 塩基としては水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ厶、 炭酸力リウムなどのアル 力リ類、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ジィソプロピルァミン、 ピロリ ジ' ン、 ピペリジン、 ピペラジン、 N—メチルピペラジン、 モルホリンなどのァミン 類、 n —ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ドなどの有機金属類、 ナ トリウムメ トキサイ ド、 ナトリウムェトキサイ ドなどのアルコラ一ト類及び水素 化ナトリウムなどを用いることができる。 有機溶媒としてはメタノ一ル、 エタ ノール、 ジクロルメタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエンなどを用いることができる。 反応温度は 5〜： L 0 0 C、 反応時間は 2〜 5時間である。
[0015] このようにして得られた式（ I )の化合物は、 必要に応じて常法により塩酸塩、 硝酸塩、 P — トルエンスルホン酸塩などにすることができる。
[0016] 本発明の化合物は、 経口的または非経口的に慣用の投与剤形で投与することが できる。 剤形としては、 錠剤、 カブセル剤、 注射剤、 軟膏剤、 テ一ブ剤などであ り、 いずれも常法により製造することができる。 人に对して例えば抗狭心症剤あ るいは抗高血圧症剤として用いる場合、 その投与量は症状、 投与経路などによつ て異なるが、 通常 1日当り 2 0〜： L O O m gである。
[0017] 発明を実施するための最良の形態
[0018] 以下、 実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。 実施例 1 2— (： N—シァノィ ミノ )一 3—ニ トロォキシェチルチアゾリ ジ' C化合物 1 )
[0019] N—シァノィ ミノチアゾリジン 6.35 g ( 0.05モル）及び 2—二 トロォキ シェチリレブ口マイ ド 8.50 g C 0.05モル）を N， N—ジメチルホル.厶ァミ ド 30m lに溶解し、 次いで炭酸力リウム 8.28 g ( 0.06モル）を加え、 室温 で 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロルメタンで抽出した。 抽出液を水 洗し、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー (展開溶媒；酢酸ヱチル： n—へキサン = 1 ： 1 )に付し、 得られた粗結晶を , タノール—エーテル混合液から再結晶して標記化合物 1 1.80 gを得た。
[0020] m. p. 88〜 90 °C
[0021] ^-NMRC CDC lg, 200 MHz ) ό" p p m；
[0022] 3. 43 ( 2H , t , J=8Hz ) , 3. 81 ( 2H， t ， J=5Hz ) ,
[0023] 4. 00 C 2 H , t ， J = 8 H z ) , . 78 ( 2H , t ， J = 5 H z )
[0024] 上記実施例 1において、 2—ニトロォキシェチルプロマイ ドの代わりに対応す る式（1〉の化合物を用い、 実質的に実施例 1と同様にして以下の化合物を得た。
[0025] 2—（N—シァノィ ミノ）一 3—二 口 _ォきシプロピルチアゾリジン（化合物 2 )
[0026] m. p. 30〜 32。C (ジクロルメタン一イソプロピルエーテル，以下、 融点 の後の括弧内の溶媒は、 その溶媒から再結晶したことを示す。 ）
[0027] ^-NMRC CDC lg, 200 MHz ) p p m；
[0028] 2. 08 ( 2H， m) ， 3. 47 ( 2H , t , J = 8Hz ) ,
[0029] 3. 58 ( 2H , t , J= 6Hz ) , 3. 96 ( 2H , t , J=8Hz ) ,
[0030] 4. 55 C 2 H , t ， J = 6 Hz )
[0031] 2— _( N—シァノィ ミノ）一 3—（ 4一二トロォキシ一 n—ブチル）チアゾリ C化合物 3 ) NMR ( CD C 1₃ , 2 0 OMH z ) ^ p p m ;
[0032] 1. 7 9 C 4 H , m) , 3. 44 ( 2 H , t , J = 8 Hz ) ,
[0033] 3. 52 〔 2 H， t ， J = 5 Hz ) , 3. 92 C 2 H , t ， J = 8 H z ) ,
[0034] 4. 5 3 ( 2 H , t , J = 5 Hz )
[0035] 2— ( N—シァノィ ミノ）一 3—〔— 2—ニトロォキシプロ ル）チアゾリジン m. p. 1 25〜1 2 7。C (メタノール一ジェチルェ一テル）
[0036] 1H-NMR( DMSO- d₆ , 2 0 0 MHz ) ^ p p m；
[0037] 1. 3 1 ( 3 H， d ， J = 6 Hz ) ， 3. 4 9 ( 2 H , t , J = 8 Hz ) ,
[0038] 3. 72 C 2 H , m ) , 3. 98 ( 2 H , m) , 5. 3 9 ( l H， m)
[0039] 2 -（ N：シァノィ ミノ）一 3—（ 2 ， 3—ジニトロォキシプロピル）チアゾ リジン
[0040] m. p. 1 22〜1 24。C(ジクロルメタン一ジェチルエーテル）
[0041] ^-NMRC CDC lg , 2 0 0 MHz ) δ p pm ;
[0042] 3 4 6 C 2 H , t , J = 6 Hz )
[0043] 3 . 73 C 1 H d d， J = 1 4 H z 8 Hz ) ,
[0044] 3 . 88 C 1 H d d , J = 1 H z 5 Hz ) ，
[0045] 4 . 0 1 C 2 H t ， J = 6 H z ) ，
[0046] 4 . 5 5 C 1 H d d , J = 1 2 H z 5 Hz ) ,
[0047] 4 . 95 C 1 H d d， J= 1 2 Hz 4 Hz ) ， 5. 5 5 ( l H， m) 実施例 2 2—（ N—シァノ-ィミノ）一 3—ニトロォキシェチルォキサゾリジン (化合物 )
[0048] N， N—ジメチルホルムアミ ド 2 0m lに、 室温で窒素気流下、 水素化ナトリ ゥ厶 1. 3 2 g ( 0. 05 5モル）を加え 3 0分間撹拌した後、 同温度で N，N— ジメチルホルムアミ ド 1 0 m lに溶解した N—シァノィ ミノォキサゾリジン 5. 5 6 g C 0. 05モル）を滴下したあと、 さらに 1時間搶拌した。 この溶液に 2—二トロォキシェチルプロマイ ド 8.50 g C 0.05モル）を滴下後、 さらに 同温度で 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロルメタンで抽出した。 抽出 液を水洗し、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トダラ フィ一（展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 )に付し、 得られた粗結 晶をジク口ルメタンーィソブ口ピルヱ一テル混合液から再結晶して標記化合物 3.20 gを得た。
[0049] m. p. 86〜 88。C
[0050] ½ - NMR( CDC l₃， 200MHz ) ^ p p m；
[0051] 3. 73 C 2H , t , J=5Hz) , 3. 91 ( 2H , t , J=8Hz ) ,
[0052] 4. 68 ( 2H， t ， J = 8Hz) ， 4. 70 ( 2H， t , J = 5Hz )
[0053] 上記実施例 2において、 2—二トロォキシェチルプロマイ ドの代わりに対応す る式（BI)の化合物を用い、 実質的に実施例 2と同様にして以下の化合物を得た。
[0054] 2—（ N—シァノィ ミノ）一 3—二ト口ォキシプロビルォキサゾリジン（化合 物 5 )
[0055] m. p. 72〜74°C(ジクロルメタン一ジェチルェ一テル）
[0056] ^-NMRC CDC lg, 200 MHz) ^ p p m；
[0057] 2. 09 C 2 H , m) , 3. 49 ( 2H, t , J = 5Hz ) ,
[0058] 3. 82 ( 2H , t , J=8Hz ) , 4. 56 ( 2H， t ， J=5Hz ) ，
[0059] 4. 66 ( 2H， t ， J = 8Hz)
[0060] 2—（ N—シァノィ ミノ ）一 3— ( 4—二トロォキシ一 n—ブチルォキサゾリ ジン（化合物 6 )
[0061] ^-NMRC CDC lg, 200 MHz ) S p pm;
[0062] 1. 77 C 4 H , m) , 3. 40 ( 2H, t , J = 5Hz) ,
[0063] 3. 80 ( 2H， t ， J=8Hz) ， 4. 53 ( 2H, t , J=5Hz ) ,
[0064] 4. 64 ( 2H , t , J=8Hz) 参考例 1 N—シァノィ ミノチアゾリジン
[0065] エタノール 5 0 0 m lに、 S， S '—ジメチル N—シァノジチオイ ミノカルボ ネート 1 4 6. 2 4 g ( 1モル）及び 2—アミノエタンチオール 7 7. 1 5 g ( 1 モル）を加え、 3時間撹拌下、 加熱還流した。 反応終了後、 室温まで冷却し、 析 出した結晶を沪過した。 得られた結晶をエタノールで洗浄後、 乾燥して標記化合 物 8 5. 2 5 gを得た。
[0066] m. p. 1 5 6. 3- 1 5 6. 9 °C
[0067] ½- NMR ( DMS O- d₆， 2 0 0 MH z ) S p p m ;
[0068] 3. 3 6 ( l H，br. s ) ， 3. 5 6 C 2 H , t , J = 6 H z ) ,
[0069] 3. 7 9 C 2 H , t , J = 6 Hz ) 参考例 2 N—シァノィ ミノォキサゾリジン
[0070] エタノール 5 0 0 m 1に、 S， S'—ジメチル N-シァノジチオイ ミノカルボ ネート 1 4 6. 2 4 g ( lモル）及び 2—アミノエタノ一リレ 6 1. 0 8 g ( lモ ル）を加え、 3時間撹拌下、 加熱還流した。 反応終了後、 室温まで冷却し、 析出 した結晶を沪過した。 得られた結晶をエーテルで洗浄後、 乾燥して標記化合物 7 2. 3 5 gを得た。
[0071] m. p. 1 1 2. 0— 1 1 3. 3 ^eC
[0072] ½ -匪 R ( DMS O - d_fi , 2 0 0 MH z ) p p m；
[0073] 3. 3 8 ( l H，br. s ) ， 3. 7 0 ( 2 H， t , J = 8 Hz ) ,
[0074] 4. 6 4 C 2 H , t , J = 8 Hz ) 産業上の利用可能性
[0075] 本発明の化合物は強い血管拡張作用を示し、 また、 持続性がよく、 さらには吸 収性もよいため、 抗狭心 剤あるいは抗高血圧症剤として有用である。
[0076] 以下、 本発明化合物の効杲を纖例により説明する。 試験例 1：血管拡張作用纖:]
[0077] N. Miyataら [ジェネラル ·ファーマコロジ一（Gen.Pharmac. ) ，第 21卷，第 5号，第 665〜669ページ（1990年） ]の方法に準じて以下の試験を行った。 雄性ゥィスター系ラッ ト（体重 250〜400g )を 1群 3〜4匹として試験に供し た。 このラッ 卜から胸部大動脈を摘出後、 摘出した血管に付着した脂肪組織を除 去し、 2〜3nmX20nmのラセン状片を作成し、 95%酸素と 5 %二酸化炭素の混合 ガスを通気した 37。Cの Krebs— Henseleit¾( KH液） 5 m 1を含む栄養槽に 1 g の負荷をかけて懸垂固定した。 20〜30分毎に KH液を交換して 60〜90分間放置 し、 標本を安定させた。 なお、 KH液の組成（mM)は以下の通りである。
[0078] N a C 1 1 18.0 , KC 1 4.7 , NaHC03 25.0 , C a C 12 1.8 , N a H2PO4 1.2 , Mg S O4 1.2 , dextrose 11.0
[0079] ラセン状にしたラッ ト大動脈が懸垂されている栄養槽内に血管収縮作用を有す る化合物として知られているノルェビネフリンを 10一⁷ Mまたはブロスタグランジ ン F_2titを 10^_6Mの濃度になるように加えた。 この後、 試料（本発明化合物及び比 較としてニコランジル）をジメチルスルホキシドに溶解し、 前記溶液中に 10一⁶ M の濃度となるようにカロえ、 ノルェピネフリンまたはブロスタグランジン F。 こよ る血管収縮の抑制作用を調べた。 収縮力は FDビックアップ（TB— 612T , 日 本光電）を用いてひずみ圧力用アンプ（ A P - 621 G， 日本光電）に導き、 等尺 性に測定した。
[0080] この結果を収縮抑制率で示し、 表 1にまとめた。
[0081]

权利要求:
Claims
請求の範囲
( 1〉式
(式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を示し、 Aは炭素原子数 1〜 5個のアルキ レン基またはニトロォキシ基で置換された炭素原子数 1〜 5個のアルキレン基を 示す。 ；)で表される N—シァノィ ミノ複素環式化合物及びその塩。

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公开号 | 公开日 | 专利标题

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同族专利:

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公开号 | 公开日

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JP3136609B2|2001-02-19|

引用文献:

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公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题

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法律状态:
1992-10-15| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA JP KR US |

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1992-10-15| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE |

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1992-12-10| DFPE| Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)|

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1994-07-27| 122| Ep: pct application non-entry in european phase|

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1994-12-04| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |

优先权:

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申请号 | 申请日 | 专利标题

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JP3/154214||1991-04-04||

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JP15421491||1991-04-04||JP04507512A| JP3136609B2|1991-04-04|1992-04-03|Ｎ−シアノイミノ複素環式化合物|